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技術文章 / article
心衰治療靶點：BNP/NPR1
原載自：th84.com[技術資料頻道] 2023-08-01 瀏覽次數：2970
Background
利鈉肽家族是一組結構相似但來源不同的肽類，其結構中有一個17個氨基酸組成的環狀結構為家族成員共同特征。其中B型利鈉肽（B-type natriuretic peptide, BNP，BNP），是利鈉肽家族中的重要成員，在心力衰竭時被激活，起到保護心臟的重要作用。當心肌細胞受到壓力/牽拉刺激后，心室容積擴大、壓力負荷增加時，心肌細胞會分泌一種含134個氨基酸的B型利鈉肽原前體（pre-proBNP），隨后蛋白酶會切掉N端26個氨基酸的信號肽變成含有108個氨基酸的B型利鈉肽原（proBNP），proBNP在弗林蛋白酶作用下裂解為一個N端含有76個氨基酸的NT-proBNP和一個含有32個氨基酸的成熟BNP多肽。BNP和NT-proBNP主要由心室肌產生并分泌入血，心房肌也可產生一定量的BNP/NT-proBNP。BNP具有生理活性，半衰期較短約20分鐘，而NT-proBNP無生理活性，半衰期較長，約120分鐘。
（1）通過與膜受體NPR3（也被稱作NPR-C,一種利鈉肽特異性清除受體）結合，在細胞內被分解成無活性的肽段；
（2）通過腦啡肽酶進行清除；
（3）少部分經過腎臟代謝清除。
BNP功能
BNP最初是在1988年從豬腦中分離，所以也被稱為腦利鈉肽。利鈉肽調節心血管穩態主要通過3種受體：2種為鳥苷酸環化酶偶聯受體，稱為利鈉肽受體1（NPR1）和利鈉肽受體2（NPR2）。利鈉肽受體3（NPR3）是細胞表面非鳥苷酸環化酶受體。
BNP主要通過心與NPR1作用發揮生理作用，激活下游鳥苷酸環化酶，增加環鳥苷磷酸（cGMP）水平，產生以下作用：利鈉、利尿、舒張血管、降低血壓、減輕心臟前負荷、對抗心肌纖維化、抑制心肌細胞肥大、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）活性、抗炎和調節神經內分泌，在維持機體水鹽平衡、保護心臟、穩定血壓、保護心血管及腎臟等器官功能中具有重要意義。
rhBNP作用機制
1
均衡地擴張動脈和靜脈，迅速降低右房壓、肺毛細血管鍥壓和體循環阻力，提高心臟指數和心搏指數，但心率不受影響，從而迅速糾正紊亂的血流動力學；
2
利鈉排尿；
3
抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統（RAAS）的過度激活；
4
逆轉心臟重構，起到心肌保護作用。
BNP/NPR1靶點藥物研發現狀
BNP/NPR1靶點藥物目前主要是重組人腦利鈉肽（rhBNP）類激動劑藥物，它是利用基因重組技術生產的人腦利鈉肽或其類似物，與內源性BNP具有相同或更好的生物活性，目前已有3種藥物上市。1999年，第一種NPR1激動劑Carperitide（卡培立肽）在日本上市，是最早用于急性心衰的多肽類藥物；2001年FDA批準重組人腦利鈉肽類藥物奈西利肽上市，用于治療急性心衰；2005年，我國擁有自主知識產權的I類新藥——重組人腦利鈉肽（心活素）上市。
rhBNP類藥物在多項臨床研究表明了其在心衰治療中的價值，但其半衰期較短，只有約20分鐘，在體內會很快受到腦啡肽酶水解和NPR3受體結合清除，且必須靜脈用藥，限制其廣泛的應用，值得進一步研究和創新。除了已上市的3種藥物，目前還有多種BNP/NPR1靶點藥物處于臨床研究階段：
BNP/NPR1靶點藥物細胞篩選模型
針對BNP/NPR1靶點藥物開發和研究的需求，科佰生物開發了BNP/NPR1 Effector Reporter Cell藥篩細胞模型。部分數據展示如下：
BNP/NPR1 Effector Reporter Cell CBP74198
Figure 1. Dose Response of Recombinant hBNP in NPR1 Effector Reporter Cells (C4).
