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Canine IL-31細胞篩選模型

原載自:th84.com[技術資料頻道]  2024-06-27  瀏覽次數:1507


背景

伴侶動物作為當今人們生活的重要組成部分,其市場呈指數級增長,全球現在約有超過3000萬家庭擁有寵物貓狗。由于人和貓狗的生長環境類似,狗和貓患有一系列的慢性疾病,包括癌癥、淋巴瘤、關節炎、過敏性疾病和慢性疼痛,某些特異性靶點如果在人上有效也很容易在犬貓上驗證。因此,碩騰(Zoetis)、勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim)、禮藍(Elanco)和默沙東(MSD)紛紛加大了寵物藥領域單抗藥物的研發投入。

過敏性皮炎是狗最常見的一種皮膚病。在所有的狗中,有20%到30%的狗患有某種類型的過敏性皮炎。瘙癢是過敏性皮炎最重要的癥狀之一,也是最難控制的。白細胞介素-31 (IL-31)已被發現是過敏性皮炎犬瘙癢的主要啟動物之一。2017年,Zoetis推出了第一個被批準用于獸醫的歐盟單克隆抗體療法,Cytopoint(中文名賽妥敏)是用于治療狗的特應性和過敏性皮炎的單抗,活性物質Iokivetmab可以靶向驗證因子IL-31,該因子可以在引發狗的皮炎中發揮作用。如今,賽妥敏是動物皮炎的暢銷藥物,2023年收入超過5億美元。




IL-31與特應性皮炎(AD




IL-31(白細胞介素31)于2004年被Dillon等人發現,是一種四螺旋束細胞因子,有2個長螺旋和2個短螺旋,屬于糖蛋白130 (gp130)/IL-6細胞因子家族。IL-31最初被證明是由激活的輔助T細胞產生的,尤其是Th2細胞、肥大細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞,此外在嗜酸性粒細胞、嗜堿性細胞等中也有IL-31的表達。IL-31與瘙癢感覺神經纖維表面IL-31RA亞基結合,激活OSMR亞基發生異構,主要通過磷脂酰肌醇30-激酶/蛋白激酶(PI3K/AKT)通路、Janus激酶/信號轉換器和轉錄激活因子(JAK/STAT)通路及絲裂原激活的蛋白激酶(Ras/Raf/MAPK)通路。IL-31信號通路的下游轉錄因子的激活會參與不同的基因表達,比如炎癥、遷移、分化、(抗)增殖、細胞存活和屏障功能等。

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CLA T2細胞是特應性皮炎(AD)患者循環中豐富的過敏原反應性T細胞,通過CCL17和CCL22信號被募集到AD感染的皮膚。在皮膚中,CLA T2細胞分泌IL-31,進而激活表達IL31RA/ OSMR β-的皮膚感覺神經、天然免疫細胞(包括DC)、單核細胞和嗜酸性粒細胞以及角質形成細胞。在AD皮膚中,角質形成細胞顯示IL31RA/OSMRβ表達水平升高,導致對IL-31的接受性增強。皮膚IL-31信號通過IL-31介導的終分化基因(如聚絲蛋白和脂質包膜減少)的抑制,導致外周瘙癢、(神經)炎癥和屏障功能受損。活化的角質形成細胞分泌各種化學引誘劑,觸發表達IL -31的CLA Tu2細胞額外募集到炎癥部位,形成皮膚炎癥和瘙癢的反饋循環。人和犬的感覺神經元表達IL31RA/ OSMRβ主要在TRPV1共表達的神經元中。IL-31與IL31RA/ OSMR β結合后,通過下游信號通路上調瞬時受體電位香草酸受體1(tansient receptor potential vanilloid,TRPV1)及瞬時受體電位受體A1(TRPA1)表達,增強神經元興奮性,促進晚期及慢性瘙癢形成。

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犬類IL-31藥物研發進展

目前,針對犬類IL-31的藥物多集中于瘙癢性和炎癥性皮膚病,尤其是特應性皮炎(AD)。




Canine IL-31細胞篩選模型

針對犬類IL-31及IL-31R信號通路藥物的開發,科佰生物也及時開發了Canine IL31 Effector的報告基因細胞篩選模型,助力犬類特應性皮炎(AD)抗體藥物的研發。


Canine IL31 Effector Reporter Cell  CBP74235


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Figure 3. Dose Response of Recombinant Canine lL31 in Canine lL31 Effector Reporter Cells (C10).



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Figure 4. Inhibition of Canine lL31-induced Reporter Activity by Canine lL31 Neutralization Ab in Canine lL31 Effector Reporter Cells(C10).


 

 

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