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技術文章 / article
5T4 (TPBG) 藥靶篩選模型
原載自：th84.com[技術資料頻道] 2024-11-28 瀏覽次數：760
背景
癌胎抗原5T4，又稱滋養層糖蛋白(trophoblast glycoprotein )TPBG，也稱為Wnt 激活抑制因子 1（WAIF1）。是一種分子量為72kd, 由TPBG基因編碼的N端高度糖基化的I型跨膜蛋白，屬于富含亮氨酸重復序列 (LRR) 超家族。5T4蛋白由420個氨基酸組成，其中細胞外部分由310個氨基酸組成，跨膜區含20個氨基酸，細胞質內由44個氨基酸組成。TPBG包含7個富含亮氨酸重復序列（leucine-rich repeat, LRR），可介導胞內外的信號傳導。胞內有一個PDZ（Ser-Asp-Val）結構域，發揮著重構細胞骨架的作用，可改變細胞膜的完整性，這種結構也被認為可調節蛋白與蛋白之間的聯系。
人類和小鼠的5T4蛋白的同源性可達81%。大量的證據顯示5T4與不同的生理、病理過程密切相關，如細胞間連接、細胞形態及運動、細胞黏附能力、細胞膜的完整性等等。5T4廣泛表達于胚胎發育期的各種滋養層細胞，但在正常成人組織中表達極少，只在幾種上皮細胞中表達，但卻在很多癌癥細胞中有表達，包括結腸癌、胃癌、卵巢癌、口腔癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、子宮癌等。這一特點使其成為了一種有吸引力的腫瘤免疫治療新靶點。
5T4 (TPBG) 的作用機理
目前的研究表明，5T4可能通過多種信號通路發揮作用，包括Wnt信號通路、上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和CXCR4/CXCL12通路。
Wnt信號通路在胚胎發育、正常細胞過程和再生中起著至關重要的作用，而5T4具有阻斷經典Wnt/β-catenin通路和非經典Wnt信號通路的雙重作用：5T4會與Wnt共受體LRP6結合并抑制其與Wnt受體的內吞，從而阻斷Wnt/β-catenin經典信號通路，繼而抑制細胞黏附和細胞骨架的形成，促進腫瘤遷移和擴散；此外，5T4還可通過活化DKK1來激活非經典Wnt通路，促進細胞遷移和浸潤。
CXCL12和CXCR4表達與許多腫瘤的發生有關，有研究表明CXCR4的表達有助于癌細胞擴散到CXCL12高表達的組織中，比如肺、肝、淋巴結和骨髓。在小鼠胚胎干細胞、成纖維細胞和癌細胞中，TPBG的上調與CXCL12的誘導有關。TPBG通過抑制負責CXCL12裂解的蛋白酶DPP4來延長CXCL12的生物利用度。CXCL12通過結合CXCR4以及非典型CXCR7和CXCR4/CXCR7異源二聚體觸發細胞內信號傳導。CXCR4和CXCR7也可以與β-arrestin-2形成復合物，從而促進受體內化并將信號重定向到其他不依賴G蛋白的途徑如p38 MAPK/ERK 信號通路。在某種程度上說明5T4可通過CXCR4/CXCL12通路來影響腫瘤細胞的發生、發展、轉移等。
5T4 (TPBG) 的在研藥物研發進展
目前全球尚無靶向5T4的藥物獲批上市，但已有很多5T4靶向療法進入到臨床試驗階段。這些在研藥物包括疫苗，雙特異性抗體、ADC、融合蛋白，細胞療法等多種藥物類型，針對的適應癥均為腫瘤。
5T4細胞系產品列表
助力5T4賽道藥物的研發，科佰生物及時開發了5T4細胞系產品。
部分結果如下：
5T4 CHO CBP74261
Figure 4. Recombinant 5T4 CHO stably expressing 5T4.
h5T4/4T1 CBPG0140
Figure 5. Recombinant h5T4/4T1 stably expressing h5T4.
h5T4/CT26 CBPG0139
Figure 6. Recombinant h5T4/CT26 stably expressing h5T4.
h5T4/MC-38 CBPG0141
Figure 7. Recombinant h5T4/MC-38 stably expressing h5T4.
